【紹介文献】
Xiang et al., Mol Cell. 2020 Jun 8;S1097-2765(20)30317-8
"Dysregulation of BRD4 Function Underlies the Functional Abnormalities of MeCP2 Mutant Neurons"
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276520303178?via%3Dihub
【発表概要】
レット症候群は神経発達障害の一つで、生後6か月以降に知的障害、てんかんなどの症状を呈する。8割の患者にX染色体にあるMeCP2遺伝子に変異があり、ほぼ女児だけが発症する。MeCP2変異により影響を受ける神経細胞型がわかっているが、神経病態を説明できる分子メカニズムについて不明な部分がまだ残っている。今回紹介する論文でヒトES細胞を用いてレット症候群の病態再現を試みて、ニューロンにおける機能不全を確認している。MeCP2変異はヒトの大脳皮質インターニューロンに障害を与えることが明らかにし、ブロモドメインタンパク質であるBRD4の制御異常がレット症候群介在ニューロンのトランスクリプトーム異常に寄与していることがわかった。MeCP2変異はヒト脳オルガノイドの細胞型種特異的な異常を引き起こす。さらにレット症候群様表現型を軽減する特定の薬剤を発見した。本研究で見出された薬剤(BET inhibitor)がレット症候群のモデルマウスの表現型も回復させることから、BRD4の治療標的になりうる可能性を示した。
【Summary】
Rett syndrome is a neurodevelopmental disorder that causes mental retardation, epilepsy and other symptoms after the age of 6 months. 80% of patients have a mutation in MeCP2 gene on the X chromosome and occurs almost exclusively in girls. Although the neuron types affected by MeCP2 mutation are known, the molecular mechanism of this disease remains unclear to explain the neurological pathology. In this paper, authors have attempted to reproduce the pathology of Rett syndrome using human ES cells and found the dysfunction of human cortical interneurons. Impairment of BRD4 results in transcriptome abnormalities of Rett syndrome interneurons. MeCP2 mutations cause cell type-specific abnormalities in human brain organoids. In addition, authors have discovered a specific drug that reduces the Rett syndrome-like phenotypes. The drug found in this study (BET inhibitor) also reduces phenotypes of Rett syndrome mouse model, indicating that BRD4 could be a potential therapeutic target.
発表資料：
(2020.7.2 iPark Science Cafe 40th)
