今回のScience Caféでは、トランスフェリン受容体をターゲットとしてBBB通過を試みる抗体医薬の過去の例を簡単に振り返りつつ、最近詳細が紹介されたDenali Therapeuticsのtransport vehicle (TV) という技術について紹介したいと思います。
【紹介文献】
"Brain delivery of therapeutic proteins using an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys"
Kariolis et al., 2020 Science Translational Medicine
【発表概要】
中枢神経系（CNS）へのタンパク質製剤の効率的なデリバリーは血液脳関門（BBB) により厳しく制限されています。この問題を克服するため、RocheのBrain ShuttleやGenentechのバイスペシフィック抗体など多くのアプローチが報告されてきました。最近では、Denali Therapeuticsから BBB transport vehicle (TV) という技術が紹介されました。TVは抗体の改変された抗体Fc部分からなり、脳の内皮細胞に高発現した標的であるトランスフェリン受容体（hTfR）に結合することで、受容体を介したトランスサイトーシスによるCNSデリバリーを活用します。TVは、アミノ酸の挿入や欠損、不自然な付属ドメインなどを使うこと無く、directed evolutionにより開発されました。TVにFabを結合した antibody transport vehicle (ATV) molecules は、マウスとサルにおいてCNS取り込みと薬効の上昇を示しました。TVはバイスペシフィック抗体やフュージョンタンパク質など様々な構成と簡単に組み合わせることができ、高度にモジュール化されたCNSデリバリーのためのプラットフォームとなります。
【Summary】
Effective delivery of protein therapeutics to the central nervous system (CNS) has been greatly restricted by the blood-brain barrier (BBB). There have been numerous approaches reported to tackle this problem, including Roche's Brain Shuttle and Genentech's bispecific antibody. Recently, Denali Therapeutics introduced a new approach - they developed a BBB transport vehicle (TV) comprising an engineered Fc fragment that exploits receptor-mediated transcytosis for CNS delivery by binding human transferrin receptor (hTfR)- a highly expressed brain endothelial cell target. TVs were engineered using directed evolution without the use of amino acid insertions, deletions, or unnatural appendages. TVs fused to Fabs (antibody transport vehicle (ATV) molecules) showed the increased CNS uptake and potency in mouse and monkey. The TV platform readily accommodates numerous additional configurations, including bispecific antibodies and protein fusions, yielding a highly modular CNS delivery platform.
(2020.8.20 iPark Science Cafe 44th)
発表資料：
