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響合え、科学

脳血液関門(BBB)を介した血漿タンパク質の取り込みは加齢とともに低下する

【紹介文献】

Yang, A.C. et al.  Nature. 2020 Jul;583(7816):425-430.

”Physiological blood–brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis”

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2453-z

【発表概要】

血液脳関門(BBB)は、その制限された物質透過性によって脳機能を維持すると考えられている。しかし最近、脳の老化が血中タンパク質の透過性に大きな変化を与えることがわかってきた。スタンフォード大学のグループは、数百種類の血漿タンパク質を蛍光ラベルする技術を開発し、この技術を用いて脳実質にどれくらい浸透するかを確認したところ、健康な脳実質ではこれまで考えられていた以上に容易に浸透することが示された。さらにこのBBBの取り込みのプロセスは、脳の血管内皮細胞に転写プログラムによって調節されており、加齢に伴いリガンド特異的なレセプター依存的トランスサイトーシスからリガンド非特異的なカベオリン依存的トランスサイトーシスに移行することが示された。そこで加齢に伴う脳血管のトランスサイトーシスを調節しているalkaline phosphataseの阻害薬を老齢マウスに投与したところ、トランスフェリン受容体の発現が上昇し、レセプター依存的トランスサイトーシスの改善が見られた。これまで脳実質へのタンパク質取り込みを評価する場合は,外来タンパク質を標識して評価する系が主流であったが、今回用いたendogenousな血漿タンパク質を蛍光でモニターするという画期的なテクノロジーは、蛍光ラベルした血漿タンパク質の集積が特定の領域に局在する理由は何か、どのような血漿タンパク質が加齢によって取り込みにくくなるのか、最終的にその事象がどのような神経機能低下と関連するのかなどを解明する、さらには画期的なBBB透過技術を開発する有力なツールとなると期待される。

【Summary】

The vascular interface of the brain, known as the blood–brain barrier (BBB), is understood to maintain brain function in part via its low transcellular permeability. Yet, recent studies have demonstrated that brain ageing is sensitive to circulatory proteins. Thus, it is unclear whether permeability to individually injected exogenous tracers—as is standard in BBB studies—fully represents blood-to-brain transport. Here we label hundreds of proteins constituting the mouse blood plasma proteome, and upon their systemic administration, study the BBB with its physiological ligand. We find that plasma proteins readily permeate the healthy brain parenchyma, with transport maintained by BBB-specific transcriptional programs. Unlike IgG antibody, plasma protein uptake diminishes in the aged brain, driven by an age-related shift in transport from ligand-specific receptor-mediated to non-specific caveolar transcytosis. This age-related shift occurs alongside a specific loss of pericyte coverage. Pharmacological inhibition of the age-upregulated phosphatase ALPL, a predicted negative regulator of transport, enhances brain uptake of therapeutically relevant transferrin, transferrin receptor antibody and plasma. These findings reveal the extent of physiological protein transcytosis to the healthy brain, a mechanism of widespread.

(2020.8.27 iPark Science Cafe 45th)

発表資料:

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