"Why many genetically engineered models do not exhibit an obvious phenotype?"
El-Brolosy M.A.. et al., Nature. 2019, 568(7751):193-197.
Ma Z. et al., Nature. 2019, 568(7751):259-263.
Rosie K.A. et al., Lab Animal 2019, 48: 282-284.
【発表概要】
生物はある遺伝子が機能しなくなった時でも、同じような機能を持つ遺伝子を発現させるgenetic compensationと呼ばれるメカニズムを持っている。このメカニズムを解明することは、疾患の研究を効率的に進める重要なヒントになるだけではなく、生体が恒常性を維持する精緻な仕組みの解明につながる。しかしながら、genetic compensationの分子メカニズムはこれまでほとんど明らかになっていなかった。
今回紹介する論文では、なぜノックアウト動物で期待する表現型が出ないのだろう？という、疑問からgenetic compensationを引き起こすメカニズムの解明に迫った。その結果、ナンセンス変異が入った遺伝子から転写されるRNAの分解が引き金となり、ヒストンH3K4のメチル化を介して類似した機能を持つ遺伝子の発現をONにすることにより、genetic compensation引き起こされることが示された。
健常なヒトでもゲノムにかなりの数のナンセンス変異を持っていること、いくつかの遺伝性疾患ではミスセンス変異よりもナンセンス変異の方が症状がマイルドなこと、がこれまで報告されている。この事実はナンセンス変異がgenetic compensationを誘導することで、その遺伝子の機能を補完できることを示唆している。
これらの結果を基に、日々の実験でloss-of-function研究を行って行く上で考慮すべき点についても議論したい。
【Summary】
Organisms have a specific mechanism called "genetic compensation" that allows genes with similar functions to be expressed in the case a gene was going to dysfunction. Elucidating the mechanism of genetic compensation not only provides an important insight for efficient disease understanding, but also leads to the understanding of the precise mechanism by which the organism maintains homeostasis. However, the molecular mechanism of genetic compensation has not been still unclear.
Why aren't the phenotypes expected for knockout animals? From this question, the authors approached the mechanism that evokes genetic compensation. As a result, it was shown that the degradation of RNA transcribed from a gene containing a nonsense mutation was triggered and turned on the expression of a gene with a similar function through methylation of histone H3K4.
Even healthy humans are known to have a significant number of nonsense mutations in the genome, and for some diseases, nonsense mutations showed milder symptoms than missense mutations. This fact suggests that nonsense mutations can induce genetic compensation to complement the function of the gene.
I would like to discuss the points to consider when conducting loss-of-function analysis in daily experiments based on these results.
プレゼン資料
プレゼン動画
(2019.11.28 iPark Science Cafe 19th)
