最新の脳オルガノイドの培養法と患者由来iPS細胞による精神疾患の病態再現について紹介したいと思います。
【紹介文献】
Qian X, et al. Cell Stem Cell. 2020 May 7;26(5):766-781.e9.
"Sliced Human Cortical Organoids for Modeling Distinct Cortical Layer Formation"
【 発表概要 】
ヒト脳オルガノイドは胎児期の脳の構造を再現することで発生や疾患のモデルとしてユニークなプラットフォームとなりつつある。しかしながら、現在のオルガノイド培養法は表面からの物質拡散が十分ではないことが原因で内部が低酸素状態になり細胞死が起きて、胎生後期を模倣する脳の構造形成ができないという限界が知られている。
そこで筆者らは、スライスした新皮質オルガノイド（SNO）システムによって、細胞死を抑えて長期培養を可能した。この方法は、妊娠後期のヒト大脳新皮質を模倣したニューロンとアストロサイトからなる大脳皮質の上層と下層の区別ができた皮質板の拡張と神経発生の維持ができた。さらにこのSNOシステムで、ヒト大脳皮質ニューロンサブタイプの運命決定の調節にWNT/β-カテニンシグナルが重要な役割をもつことを示して、精神疾患関連の遺伝子変異をもつ患者由来iPS細胞ではこのシグナルが破綻していることを明らかにした。
以上から、これまで研究がやりにくかったヒトに特徴的な胎生後期の大脳皮質の発生や疾患メカニズムの研究にSNO法が有用であることを示している。
【 Summary 】
Human brain organoids provide unique platforms for modeling development and diseases by recapitulating the architecture of the embryonic brain. However, current organoid methods are limited by interior hypoxia and cell death due to insufficient surface diffusion, preventing generation of architecture resembling late developmental stages. Here, we report the sliced neocortical organoid (SNO) system, which bypasses the diffusion limit to prevent cell death over long-term cultures. This method leads to sustained neurogenesis and formation of an expanded cortical plate that establishes distinct upper and deep cortical layers for neurons and astrocytes, resembling the third trimester embryonic human neocortex. Using the SNO system, we further identify a critical role of WNT/β-catenin signaling in regulating human cortical neuron subtype fate specification, which is disrupted by a psychiatric-disorder-associated genetic mutation in patient induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived SNOs. These results demonstrate the utility of SNOs for investigating previously inaccessible human-specific, late-stage cortical development and disease-relevant mechanisms.
(2020.9.17 iPark Science Cafe 47th)
発表資料：
