【紹介文献】
"Dual-Sensitive Nanomicelles Enhancing Systemic Delivery of Therapeutically Active Antibodies Specifically into the Brain"
Xie et al., ACS Nano. 2020 Jun 23;14(6):6729-6742. doi: 10.1021/acsnano.9b09991.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b09991
【発表概要】
アルツハイマー病は認知症のなかで最も一般的であり、進行性の神経変性疾患である。現在、その進行性の神経変性を止める手立ては確立されていない。最も効果が期待されている治療法はアミロイドβペプチドの凝集を防ぐ抗体であるが、神経変性と認知機能の低下の点で臨床試験の結果はあまり芳しくない。この理由として、抗体がBBBを突破しないことがあげられる。そのため、筆者らはBBBを突破し、脳実質へ到達する抗体DDSの構築を目指した。
本研究では、BBBの血管内皮細胞に発現するグルコーストランスポーター1(Glut1)のリガンドとしてグルコースを搭載したDDSにアミロイドβの凝集抑制作用が知られる3D6抗体断片を内包させた。この抗体DDSをアルツハイマー型認知症モデルマウスに投与したところ、抗体単独と比べて41倍脳内に到達することが明らかとなった。さらに、アミロイドβ凝集抑制試験を行ったところ、抗体DDSで抑制効果が認められた。本研究で開発された抗体DDSは他の神経変性疾患にも適応可能な手法であることを示した。
【Summary】
Delivering therapeutic antibodies into the brain across the blood−brain barrier at a therapeutic level is a promising while challenging approach in the treatment of neurological disorders. Here, we present a polymeric nanomicelle (PM) system capable of delivering therapeutically effective levels of 3D6 antibody fragments (3D6-Fab) into the brain parenchyma for inhibiting Aβ aggregation. PM assembly was achieved by charge-converting 3D6-Fab through pH-sensitive citraconylation to allow complexation with reductive-sensitive cationic polymers. Brain targeting was achieved by functionalizing the PM surface with glucose molecules to allow interaction with recycling glucose transporter (Glut)-1 proteins.
Consequently, 41-fold enhanced 3D6-Fab accumulation in the brain was achieved by using the PM system compared to free 3D6-Fab. Furthermore, therapeutic benefits were obtained by successfully inhibiting Aβ1−42 aggregation in Alzheimer’s disease mice systemically treated with 3D6-Fab-loaded glucosylated PM. Hence, this nanocarrier system represents a promising method for effectively delivering functional antibody agents into the brain and treating neurological diseases.
発表資料：
(2020.7.16 iPark Science Cafe 42nd)
